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国家抗肿瘤新药的系统评价体系  

 

抗肿瘤新药的评价必须选用三种以上肿瘤模型,其中至少一种为人癌裸小鼠移植模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效,再重复一次也为有效,评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。

1 动物

动物要求健康,符合等级动物要求,有实验动物合格证。雌雄均可,但同一批实验中动物性别必须相同。小鼠鼠龄为56周,体重为1822克。评价同一物质的活性时,不同批次的实验必须采用同一品系的小鼠。

2)肿瘤模型

在抗肿瘤药物药效学初步筛选或初步有效性的评价中,体内试验采用小鼠肿瘤移植模型。动物肿瘤移植模型常采用昆明种小鼠或纯种小鼠接种小鼠肿瘤,观察受试物对肿瘤生长的抑制作用。小鼠肿瘤移植瘤模型具有实验周期短,重复性好,所需空间小,费用相对较低,可以定量分析并可根据不同肿瘤采取不同的治疗方案或条件等优点,因此曾经广泛使用。

在抗肿瘤药物药效学的有效性及可靠性评价中,体内试验采用人癌异体移植模型,人癌异体移植模型试验通常在无胸腺鼠或联合免疫缺陷小鼠体内移植人癌细胞系,观察受试物对肿瘤生长的抑制作用。

3)具体评价流程

接种:肿瘤接种方法主要有皮下接种、腹腔接种和原位接种。

动物分组:试验设阴性对照组、阳性对照组、治疗组。治疗组设高、中、低三个剂量组。小鼠肿瘤和腹水瘤接种后次日将动物随机分组,裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长至100300mm3后将动物随机分组。动物数普通小鼠每组10只,裸鼠6只。

剂量设置:治疗组设高、中、低剂量治疗组,一般按4:2:1设置,高剂量使用最大耐受量或LD10的剂量。阴性对照组给予相应的溶剂;阳性对照药选用对该动物敏感的、临床应用的抗肿瘤药物,如受试物为一抗癌药物的衍生物或类似物时,必须选用该抗癌药物作为阳性对照药。

药物配制:溶于水的药物,用生理盐水或蒸馏水配制;如用酸、碱溶解者,可先用小量酸(0.10.5M HCl)或碱(NaHCO3Na2CO3NaOH)溶解,调节pH4.59.0的范围内。用乙醇、丙二醇、吐温80DMSO助溶的药物,或用吐温60、吐温8023%淀粉、0.5%羧甲基纤维素制成混悬液的药物,可腹腔注射或口服,但必须设相同浓度的溶剂对照组。用注射用花生油配制的溶液或乳剂可口服、皮下或肌肉注射。

给药方案和给药途径:分组当日开始给药,根据不同药物的代谢动力学和毒性反应等确定给药方案。给药途径应与推荐临床用药的途径相同。 给药次数较多,或被试物质溶解性较差,静脉给药有困难时,可考虑使用腹腔给药,但在评价药效时要注意这两种给药途径是有差别的。 可采取瘤周、瘤内、肌肉、皮下给药途径。腹水瘤试验时一般不能应用腹腔给药途径。

评价标准:腹水瘤模型:接种给药后,观察和记录动物死亡时间,计算生存天数。裸鼠移植瘤模型:推荐使用测量瘤径的方法,动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定,一般为每周23,每次测量同时还需称鼠重。小鼠肿瘤模型:生长较慢小鼠肿瘤采用与裸鼠移植瘤同样的测量瘤径的评价方法。生长较快小鼠肿瘤可采用称瘤重的方法评价。原位接种模型:不同原位接种模型可采用不同评价方法,主要有瘤重和生存时间评价法。